Атипичные антипсихотики

Атипичные антипсихотики (атипичные нейролептики) — новый класс препаратов, самое общее отличие которого от классических (типичных) антипсихотиков заключается в более низкой степени сродства к дофаминовым D₂-рецепторам и наличии мультирецепторного профиля связывания (сродства к рецепторам других типов); этим обусловлены их фармакологические свойства, делающие их более «мягкими», в общем случае более легко переносимыми препаратами.

Общая характеристика

Химическая структура клозапина (азалептина), первого из атипичных антипсихотиков

Согласно распространённому представлению, основные различия типичных и атипичных антипсихотиков заключаются в том, что последние не вызывают или редко вызывают экстрапирамидные нарушения. Однако отмечаются и другие характерные для атипичных нейролептиков особенности: значительно меньшая вероятность повышения пролактина (гиперпролактинемии)^[1], возникновения так называемого NIDS (нейролептик-индуцированного дефицитарного синдрома) и нейролептической депрессии^[2], положительное влияние на негативную симптоматику и когнитивные нарушения^[1][2].

Основное действие типичных антипсихотиков связывают преимущественно с их антагонизмом к D₂-рецепторам дофамина и снижением нейротрансмиссии в различных дофаминергических системах: антипсихотики угнетают дофаминергическую передачу не только в мезолимбическом нервном пути, но также и в нигростриарном, тубероинфундибулярном^[3] и мезокортикальном^[4][5]. Со снижением активности мезолимбических дофаминергических нейронов связывают способность этих препаратов редуцировать психотическую симптоматику, с угнетением дофамина в нигростриарном пути — экстрапирамидные побочные эффекты^[3]. Действие типичных нейролептиков на тубероинфундибулярный путь вызывает нейроэндокринные нарушения, в том числе гиперпролактинемию^[3], а угнетение дофамина в мезокортикальном пути^[5] и в лобной области коры головного мозга^[6] приводит к усилению негативных расстройств (нарастанию апатии, безынициативности)^[5], усилению когнитивной дисфункции^[6], возникновению или ускорению прогрессирования дефекта. Особенностью же действия атипичных антипсихотиков является их селективное действие на мезолимбическую дофаминергическую передачу — при минимальном влиянии на нигростриарный путь^[7] и тубероинфундибулярный, что снижает вероятность экстрапирамидных, эндокринных и психических побочных эффектов.

Кроме того, для большинства атипичных нейролептиков характерен антагонизм к серотониновым рецепторам второго типа 5-HT₂, объясняющий, по мнению некоторых исследователей, влияние (впрочем, недостаточно доказанное) на негативную симптоматику (эмоциональную тупость, безразличие, асоциальность и т. п.) и нарушения мышления^[8]. Между серотонином и дофамином существуют реципрокные взаимоотношения, и блокада 5-HT₂-рецепторов вызывает высвобождение дофамина в префронтальной коре^[9][10] (любопытно отметить, что психодислептики, например псилоцибин, являются мощнейшими агонистами 5-HT₂-рецепторов, то есть оказывают эффект, противоположный атипичным антипсихотикам).

Существуют и другие механизмы, объясняющие характерное для атипичных нейролептиков терапевтическое действие и сравнительно невысокий риск возникновения побочных эффектов. Так, амисульприд (солиан) в низких дозах избирательно блокирует пресинаптические дофаминовые рецепторы, активизируя высвобождение дофамина; в высоких дозах он является эффективным антагонистом постсинаптических дофаминовых рецепторов^[11]. Для арипипразола (абилифая) свойствен частичный агонизм к дофаминовым рецепторам^[9]: он выступает как функциональный антагонист в мезолимбическом дофаминовом пути, где повышенный уровень дофамина, по мнению исследователей, обуславливает развитие продуктивных симптомов (бреда и галлюцинаций), но является функциональным агонистом в мезокортикальном пути, где снижение активности дофамина, по-видимому, обуславливает развитие негативной симптоматики и когнитивных нарушений^[12].

Отсутствие или малую вероятность возникновения экстрапирамидной симптоматики при приёме атипичных нейролептиков объясняют также низким уровнем связывания этих препаратов с D₂-рецепторами в терапевтических дозировках: у пациентов, у которых уровень связывания остаётся ниже 75%, экстрапирамидные нарушения не возникают. К примеру, уровень связывания D₂-рецепторов клозапина (азалептина) в терапевтических дозах находится в пределах 20—67%. В других случаях низкую вероятность возникновения экстрапирамидных расстройств объясняют высокой степенью сродства к 5-НТ₂-рецепторам (при отсутствии чрезмерной блокады D₂-рецепторов в терапевтических дозах)^[13].

Отмечаемые часто различия в действии типичных и атипичных нейролептиков не являются абсолютными. В классе типичных антипсихотиков можно отметить средства, при приёме которых редко возникают экстрапирамидные нарушения, — например, перициазин (неулептил), тиоридазин (сонапакс); для таких атипичных антипсихотиков, как рисперидон (рисполепт), оланзапин (зипрекса) и зипрасидон (зелдокс), характерен риск экстрапирамидных нарушений, возрастающих при повышении дозы^[14]. Рисперидон же блокирует D₂ рецепторы гипоталамуса и вызывает гиперпролактинемию даже в большей степени, чем классические антипсихотики; нередко вызывает повышение пролактина и амисульприд^[8]; повышение пролактина при приёме зипрасидона, оланзапина возможно лишь в редких случаях.

Химическая структура рисперидона (рисполепта), одного из наиболее мощных атипичных антипсихотиков

В целом класс атипичных нейролептиков характеризуется немалыми различиями, касающимися как механизма действия, так и терапевтической эффективности и побочных действий; можно встретить мнение, что разделение антипсихотиков на типичные и атипичные, вероятно, стоит пересмотреть^[15][16]. Некоторые из нейролептиков (флупентиксол, тиоридазин) одни авторы относят к классическим препаратам, другие — к атипичным^[17]. Нет единства мнений и по поводу отнесения к той или иной группе сульпирида (эглонила).

Обладая значительно лучшей переносимостью, чем традиционные антипсихотики, и при этом нередко столь же эффективно купируя психозы, атипичные нейролептики, тем не менее, чаще способны индуцировать метаболические нарушения, приводящие к возникновению ожирения, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний^[18][19].

Риск ожирения и метаболических нарушений (гипергликемии, дислипидемии) среди всех атипичных антипсихотиков в наибольшей мере характерен для клозапина и оланзапина^[16], в несколько меньшей мере (умеренный риск) для рисперидона и кветиапина^[20]. Риск острых экстрапирамидных расстройств наиболее присущ рисперидону (в тех случаях, когда он применяется в высоких дозах), риск повышения пролактина — рисперидону и амисульприду, риск удлинения интервала QT — зипрасидону и сертиндолу.^[16] Сонливость особенно характерна для клозапина и кветиапина, ортостатическая гипотония и тахикардия — для клозапина и в меньшей мере (умеренный риск) для рисперидона и кветиапина, антихолинергические побочные эффекты — для клозапина и в меньшей мере (умеренный риск) для оланзапина.^[20]

История

Длительное время считалось, что невозможно создать мощный антипсихотик без выраженного влияния на моторные функции и что, таким образом, способность этих средств купировать психозы неизбежно связана с их неврологическими побочными эффектами^[21]. Однако в 1968 году был синтезирован препарат клозапин, при применении которого риск возникновения экстрапирамидных побочных эффектов оказался значительно ниже, а эффективность в отношении резистентной симптоматики — выше. Впрочем, через некоторое время обнаружилось, что при применении клозапина возможно развитие тяжелых осложнений, и основной целью исследователей стал синтез препаратов, равных по эффективности клозапину, но более безопасных. Были получены новые средства, которые, невзирая на большую химическую и фармакологическую гетерогенность, получили общее название атипичных антипсихотических препаратов в связи с низким риском возникновения побочных неврологических нарушений^[8].

Сам же клозапин был изъят из оборота в связи с относительно частыми случаями смертей от агранулоцитоза; в 1990 году он был возвращён в клиническую практику по причине его уникальных свойств, но с указанием на необходимость контроля картины крови в ходе лечения. Выяснилось, что клозапин эффективно влияет не только на продуктивные симптомы шизофрении (бред, галлюцинации, подозрительность, нарушения мышления), но и на негативные, не вызывая при этом обострения продуктивной симптоматики, в отличие от классических антипсихотиков, которые в малых дозах (к примеру, галоперидол или трифлуоперазин) также могут оказывать растормаживающее действие и положительно влиять на негативные расстройства, а в высоких дозах сами индуцируют вторичную негативную симптоматику. Эти же свойства характерны и для других атипичных антипсихотиков.

Основные эффекты

Антипсихотическое действие

Атипичные нейролептики не менее эффективны, чем типичные, при лечении продуктивной (галлюцинаторно-бредовой) симптоматики, но, по мнению российских авторов, различаются между собой по профилю психотропного действия — действия на те или иные преобладающие в структуре расстройства синдромы. Эту точку зрения не разделяют западные авторы^[22].

К примеру, российскими авторами высказывается мнение, что при равной общей антипсихотической эффективности для клозапина и оланзапина характерно несколько более выраженное глобальное (инцизивное) антипсихотическое действие, а для рисперидона и амисульприда — избирательное (антибредовое и антигаллюцинаторное)^[23].

Химическая структура кветиапина (сероквеля), одного из наиболее мягких атипичных антипсихотиков

Существует утверждение, основанное на данных западных исследований, что атипичные антипсихотики часто оказываются эффективными у пациентов, резистентных к терапии типичными антипсихотиками. Однако исследования, подтверждающие это предположение, имели целый ряд методологических недостатков. В достаточной мере доказана лишь высокая эффективность клозапина при резистентных формах шизофрении, но не других атипичных нейролептиков.^[8]

Влияние на негативные расстройства

Согласно результатам многих исследований, атипичные антипсихотики эффективно воздействуют на негативную симптоматику. Тем не менее, их влияние на негативные симптомы значительно менее выражено, чем воздействие на продуктивную симптоматику^[24].

В некоторых источниках высказывается сомнение относительно способности атипичных антипсихотиков влиять на негативные расстройства изолированно от продуктивных^{[8][17][25][23][20][26]}, так как эффективность атипичных антипсихотиков при преобладании негативной симптоматики доказана не была^{[8][17][25][20][26]}.

Возможно, что атипичные нейролептики устраняют лишь так называемую вторичную негативную симптоматику благодаря своему антипсихотическому действию (редукции бреда и галлюцинаций у психотических больных), благодаря исчезновению экстрапирамидных нарушений при переводе с типичного нейролептика на атипичный^[17][20], редукции депрессивной симптоматики^[23], редкости развития затормаживающего действия и нейролептической депрессии^[27].

Существует мнение, что у пациентов с первичной негативной симптоматикой наиболее эффективно применение амисульприда, но это мнение нуждается в дальнейшем подтверждении^[27].

Влияние на когнитивные функции

Типичные антипсихотики в обычных дозах не обнаруживают благоприятного влияния на когнитивные функции при шизофрении: их склонность к развитию побочных эффектов, таких как экстрапирамидные расстройства, может ещё более усилить нейрокогнитивные нарушения. Кроме того, антихолинергические препараты, обычно используемые для лечения экстрапирамидных расстройств, ухудшают познавательные способности, особенно функцию памяти. Существуют данные в пользу того, что пациенты, принимающие атипичные антипсихотики, показывают лучшие когнитивные результаты, чем пациенты, принимающие классические антипсихотики^[28].

С другой стороны, исследования в пользу благоприятного когнитивного эффекта атипичных нейролептиков обнаруживают определённые методологические недостатки^[8], а сравнительные исследования действия на когнитивные функции типичных нейролептиков (в низких дозах) и атипичных нейролептиков не выявили существенных различий, при этом оказавшись методологически более безупречными^[8][29]. В исследовании 2007 года было показано, что улучшенные показатели могут возникать из-за приспособления пациентов к повторяющимся тестам, представляя собой эффект обучения (англ. practice effect)^[30][31].

Антихолинергические свойства некоторых атипичных нейролептиков (в первую очередь клозапина)^[28] и антигистаминные свойства некоторых из этих препаратов^[32] могут оказывать неблагоприятное влияние на состояние когнитивных функций^[28][32]. Кроме того, терапевтическому воздействию антипсихотиков на когнитивные симптомы может препятствовать их способность блокировать значительное количество D₂-рецепторов, а также антагонизм к α₁-адренорецепторам: в первую очередь это касается типичных нейролептиков и рисперидона, если они используются в дозах, достаточных для терапии психопродуктивных расстройств. Амисульприд в низких дозах является парциальным агонистом/антагонистом: он повышает сниженную в префронтальной коре дофаминовую активность и, таким образом, может способствовать редукции когнитивных симптомов. Однако в высоких дозах, выступая как антагонист D2-рецепторов, амисульприд приводит к усилению когнитивных нарушений. Арипипразол (абилифай), являясь регулятором дофаминовой активности (парциальным агонистом/антагонистом на всём диапазоне терапевтических доз), воздействует на когнитивные функции, вероятно, наиболее благотворно^[33].

Влияние на депрессивную симптоматику

Считается, что антидепрессивный эффект некоторых нейролептиков обусловлен блокадой 5-HT_1А-рецепторов^[34]. По данным опубликованного в 2009 году в журнале The Lancet метаанализа, охватившего 150 двойных слепых исследований, амисульприд, клозапин, оланзапин и арипипразол оказались значительно эффективнее, чем типичные антипсихотики, в способности редуцировать депрессивную симптоматику, в то время как у рисперидона этого превосходства выявить не удалось^[15].

Двухлетнее репрезентативное клиническое исследование показало, что при длительном применении атипичные антипсихотики (нейролептики 2-го поколения) приводят к постоянному снижению депрессивной симптоматики (измеряемой по шкалам PANSS-D и CDSS) в значительной степени. При этом разницы в антидепрессивном воздействии между изучаемыми препаратами (оланзапином, кветиапином, рисперидоном и зипрасидоном) выявлено не было^[35]. Согласно данным другого исследования (рандомизированное неслепое испытание продолжительностью 4 мес.), кветиапин превосходил рисперидон по влиянию на выраженность депрессивной симптоматики^[20].

Тем не менее, повышение уровня пролактина при терапии некоторыми атипичными антипсихотиками предположительно может приводить к развитию депрессивных нарушений^[36][37][38], враждебности и тревоги^[36][38]. У пациентов с индуцированной типичными нейролептиками гиперпролактинемией нередко наблюдались эмоционально-личностные расстройства, раздражительность, снижение настроения, нарушения сна. По-видимому, те же нарушения могут возникнуть при лечении рисперидоном и такими нетипичными нейролептиками 1-го поколения, как сульпирид и амисульприд^[39]. По данным М. Иванова и соавт. (2009), гиперпролактинемия, индуцируемая нейролептиками, связана с высоким риском развития негативной симптоматики, депрессии, расстройств сна и тревоги^[40].

Противорецидивное действие

По данным опубликованного в 2009 году мета-анализа, оланзапин, рисперидон и сертиндол демонстрировали в некоторых длительных исследованиях значительное превосходство противорецидивной эффективности в сравнении с классическими антипсихотиками; в случаях амисульприда, арипипразола и клозапина значимого различия по сравнению с типичными антипсихотиками выявлено не было^[15].

Другой мета-анализ, опубликованный в 2005 году, тоже обнаружил значительное превосходство некоторых из атипичных антипсихотиков в сравнении с типичными, редуцировавшими частоту рецидивов лишь на 1/3: столь низкий показатель, вероятно, следует объяснить плохим комплайенсом по причине тяжёлых побочных эффектов типичных антипсихотиков^[41]. При применении типичных нейролептиков пациенты зачастую нарушают рекомендованный режим амбулаторной терапии, что приводит к быстрому развитию рецидива^[42].

Седация и сонливость

Клозапин характеризуется высокой степенью седации; оланзапину и кветиапину присущ умеренный седативный эффект. Рисперидон, амисульприд, зипрасидон и арипипразол характеризуются слабо выраженным седативным эффектом, сертиндол — практически полным отсутствием седации^[40].

В начальном периоде терапии седативный эффект может быть полезным и желаемым результатом у пациентов, страдающих бессонницей, однако долговременная седация способна привести к дистрессу, стать потенциально опасной по причине возможных нарушений суждений, мышления и моторных навыков. Седация может ошибочно трактоваться как негативная симптоматика шизофрении, приводить к ухудшению когнитивного и социального функционирования и к уменьшению возможностей психологической реабилитации пациентов^[43].

Сонливость — очень частый побочный эффект ряда атипичных (клозапин, рисперидон, оланзапин, кветиапин) антипсихотиков. Данный эффект обусловлен, по-видимому, блокадой гистаминовых, дофаминовых и адренорецепторов. Сильнее всего сонливость обычно выражена в начале лечения, при длительном приёме она обычно несколько ослабевает. При наличии у пациента возбуждения этот побочный эффект можно считать скорее терапевтическим, но в дальнейшем выраженная сонливость, особенно дневная, и чрезмерная продолжительность ночного сна становятся помехой для общения, профессиональной деятельности и активного отдыха. Бороться с сонливостью можно снижением дозировки препарата, приёмом суточной дозы на ночь или сменой препарата. Медикаментозное лечение данного побочного эффекта разработано слабо, сравнительно безопасным средством считается кофеин^[20].

Клозапин вызывает сонливость, нередко выраженную и упорную, очень часто. Нередко её вызывает и кветиапин, притом в наиболее низких дозах (100—200 мг/сут). Оланзапин вызывает сонливость реже, и эффект её дозозависим; дозозависим он и у рисперидона: в обычных дозах (< 6 мг/сут) вероятность сонливости меньше, чем у других атипичных (оланзапин, клозапин, кветиапин) и типичных антипсихотиков^[20].

Экстрапирамидные нарушения

Как правило, мета-анализы показывают меньший риск возникновения экстрапирамидных расстройств при применении атипичных антипсихотиков, чем при применении типичных. Вероятность развития паркинсонизма при приёме атипичных антипсихотиков сведена к минимуму^[44], острую дистонию эти препараты вызывают чрезвычайно редко^[20].

Поздняя дискинезия при приёме атипичных нейролептиков встречается редко, однако её нельзя избежать совсем. Систематизированный обзор (2004 г.) показал, что при лечении атипичными антипсихотиками заболеваемость поздней дискинезией в течение года составляла 0,8% у взрослых (молодого и среднего возраста), а при лечении типичным антипсихотиком галоперидолом — 5,4%^[45].

Акатизия возникает при применении практически всех антипсихотических средств, включая клозапин; риск её возникновения не связан с выраженностью антидофаминергического эффекта^[8]. Злокачественный нейролептический синдром также возникает при приёме практически всех антипсихотиков, в том числе и атипичных, однако наиболее часто вызывают его типичные нейролептики, принадлежащие к группам бутирофенонов, фенотиазинов и тиоксантенов, в особенности — галоперидол, флуфеназин (модитен) и хлорпромазин (аминазин).^[46].

Рисперидон обладает слабовыраженной дозозависимой способностью вызывать экстрапирамидные расстройства, в дозировках 8—­10 мг/сут — поздние дискинезии, при этом в дозах свыше 10 мг/сут риск развития экстрапирамидных нарушений сопоставим с риском их при приёме галоперидола. Аналогичный дозозависимый характер свойственен и риску развития экстрапирамидных расстройств (в частности, паркинсонизма и поздней дискинезии) при приёме амисульприда (особенно в дозах свыше 300 мг/сут), обладающего сопоставимым неврологическим профилем толерантности с рисперидоном^[38]. Сходный риск возникновения экстрапирамидных побочных эффектов характерен и для оланзапина (а также, по-видимому, для зипрасидона). Клозапин и кветиапин характеризуются наименьшим риском возникновения экстрапирамидных расстройств^[14].

Повышение уровня пролактина

Риск развития гиперпролактинемии особенно высок при применении рисперидона^[36] (наблюдается более чем у половины пациентов, принимающих данный препарат^[38]); рисперидон и амисульприд могут увеличивать уровень пролактина даже в большей мере, чем типичные нейролептики^[8][36][47] (при применении арипипразола, оланзапина, кветиапина и клозапина гиперпролактинемия обычно малозначительна — носит преходящий характер, и уровень пролактина постепенно снижается до нормальных показателей).

Гиперпролактинемия вызывает нагрубание молочных желез и галакторею, снижает секрецию половых гормонов, включая эстрогены и тестостерон, может снизить половое влечение и нарушить половую функцию^[20], вызвать увеличение массы тела, аутоиммунные нарушения, водный и электролитный дисбаланс^[38]. У женщин сниженный уровень половых гормонов может приводить к нарушению менструального цикла и аменорее^[20], бесплодию^[36], гиперандрогении (гипертрихоз, акне, себорея волосистой части головы, избыточное слюноотделение, поредение волос)^[39]. У мужчин проявлениями гиперпролактинемии могут быть снижение или отсутствие либидо и потенции, уменьшение вторичных половых признаков, бесплодие вследствие олигоспермии, гинекомастия^[39]. Одним из осложнений гиперпролактинемии как у мужчин, так и у женщин может быть развитие опухоли гипофиза^[48]. При длительной гиперпролактинемии как у женщин, так и у мужчин возможно снижение плотности костной ткани вследствие снижения уровня гормонов^[36], развитие остеопороза, возникновение сердечно-сосудистых нарушений^[39], а у женщин в постменопаузе повышается риск развития рака молочной железы^[20]. В целом для гиперпролактинемии характерен повышенный риск злокачественных новообразований^[38].

Психические проявления длительной гиперпролактинемии могут включать в себя депрессию, тревогу, раздражительность, нарушения сна; могут отмечаться также жалобы неспецифического характера (повышенная утомляемость, слабость, снижение памяти, боли в области сердца без четкой локализации и иррадиации)^[39].

При появлении признаков гиперпролактинемии необходимо снизить дозу нейролептика или перейти на препарат, меньше влияющий на секрецию пролактина. Другой вариант — назначение бромокриптина (2—10 мг/сут), амантадина^[20] или других дофаминомиметиков^[39]. Для профилактики гиперпролактинемии необходимо регулярно расспрашивать пациентов о симптомах, связанных с повышением уровня пролактина, а при назначении рисперидона, амисульприда, сульпирида (как и при назначении типичных антипсихотиков) регулярно контролировать уровень пролактина в плазме^[39].

Ожирение и метаболические нарушения

Основная статья: Метаболический синдром и антипсихотики

Клозапин и оланзапин характеризуются наибольшим риском клинически значимого повышения веса, значительно меньшим риском характеризуются рисперидон, кветиапин, амисульприд и зотепин (англ.)русск.. Для зипрасидона и арипипразола характерен минимальный риск значимого повышения веса.^[49]

Последствия ожирения, вызванного нейролептиками, по-видимому, ничем не отличаются от последствий ожирения любой другой этиологии: они включают в себя повышенный риск ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии, онкологических заболеваний, сахарного диабета, остеоартроза, апноэ во сне^[20], желчекаменной болезни, инфаркта миокарда и инсульта^[50]. Способствуя гиперхолестеринемии, ожирение ещё больше увеличивает риск ишемической болезни сердца. Средства для борьбы с ожирением разработаны слабо, основную роль играют диета и физические упражнения^[20].

По данным неконтролируемых исследований и клинических наблюдений, клозапин и оланзапин повышают риск нарушения толерантности к глюкозе и развития сахарного диабета; роль в возникновении диабета может играть не только ожирение, но и снижение чувствительности к инсулину, наблюдающееся при терапии оланзапином^[20] и рисперидоном^[19]. Развитие инсулорезистентности может происходить и независимо от изменения массы тела; зачастую возникновение диабета при приёме антипсихотиков не обусловлено ожирением^[19].

Развитие гиперлипидемии (повышение уровня холестерина и триглицеридов^[34]) на фоне терапии нейролептиками связано, по-видимому, с повышением массы тела, хотя обсуждались и другие возможные механизмы возникновения этого побочного эффекта^[8]. Гиперлипидемия является основным фактором развития сердечно-сосудистых заболеваний и часто сопровождается диабетом 2-го типа^[19].

Некоторые атипичные антипсихотики, в особенности оланзапин и клозапин, могут вызвать диабетический кетоацидоз и гиперосмолярную кому; возможность диабетического кетоацидоза всегда следует иметь в виду, так как его психические проявления легко спутать с симптомами шизофрении^[20].

Редко диагностируемым, однако частым и серьёзным побочным эффектом антипсихотических средств может быть полидипсия — состояние, при котором человек выпивает большое количество (до 20 литров в день) жидкости без чувства жажды и потребности в воде. Переизбыток воды приводит к водной интоксикации: головным болям, расплывчатости зрения, тошноте, сонливости; в тяжёлых случаях к повышению температуры тела, сухости кожи, дрожи, слюнотечению, рвоте, поносу, коме. Полидипсия зачастую не расценивается пациентами и их близкими как болезненное явление, её симптомы могут приписываться сахарному или несахарному диабету^[50].

Необходимые обследования

Рекомендации по мониторингу риска развития сахарного диабета включают измерение уровня глюкозы натощак или гемоглобина A1c всем пациентам при назначении нового анти­психотика. Уровень глюкозы не должен превышать 126 mg/dl, гемоглобина A1c — 6,1%. У пациентов с факторами риска (семейный анамнез, избыточный вес) мониторинг уровня глюкозы следует проводить каждые 2—4 мес. Кроме того, психиатр должен регулярно оценивать возможные симптомы сахарного диабета (изменение веса, полиурия, полидипсия) и при необходимости обеспечить пациенту консультацию эндокринолога.^[34]

Измерение уровня липидов пациентам, принимающих анти­психотики, необходимо проводить не реже одного раза в год, а у больных с избыточным весом — один раз в 6 мес. с обязательным консультированием у терапевта^[34].

Действие на сердечно-сосудистую систему

Артериальная гипотония при применении антипсихотиков обычно развивается в начале лечения и при увеличении дозы; в этот период желательно регулярно проводить ортостатическую пробу (измерять артериальное давление в положении стоя и лёжа). При возникновении у пациентов тяжёлой ортостатической гипотонии необходимо предупредить, чтобы они не вставали резко и без посторонней помощи^[20]. Особенно тяжёлые последствия ортостатической гипотонии отмечаются у пожилых пациентов и больных ишемической болезнью сердца: в частности, возможно развитие обмороков, сопряжённых с травматизмом (повреждения внутренних органов, переломы, в том числе и шейки бедра, вывихи, гематомы). Гипотония у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца, может способствовать манифестации приступов стенокардии, инфаркта миокарда и даже внезапной смерти^[51].

Медленное повышение дозы, использование низких доз, дробный приём препаратов и использование нейролептиков, не оказывающих антиадренергического действия, помогают уменьшить риск ортостатической гипотонии^[20].

Артериальная гипотония может вызывать рефлекторную тахикардию и в редких случаях приводить к шоку. При заболеваниях сердца может представлять опасность увеличение частоты сердечных сокращений в покое. Тахикардия может также возникать при отсутствии артериальной гипотонии, в этих случаях её можно лечить низкими дозами β-блокаторов (например, атенололом).

Удлинение интервала QT свыше 500 мс при приёме антипсихотиков указывает на риск пируэтной тахикардии, которая может приводить к обмороку, фибрилляции желудочков и смерти. При лечении зипрасидоном необходимо своевременно выявлять факторы риска пируэтной тахикардии: врождённое удлинение интервала QT, брадикардию, гипокалиемию, гипомагниемию, сердечную недостаточность, печёночную и почечную недостаточность, передозировку зипрасидона^[20]. Назначение других нейролептиков также следует ограничить пациентам с синдромом врождённого удлинения интервала QT и пациентам с нарушениями ритма в анамнезе; следует избегать применения нейролептиков на фоне гипокалиемии. Желательно предварять нейролептическую терапию (за исключением наиболее кардиобезопасных препаратов: оланзапин, кветиапин), регистрацией ЭКГ в 12 стандартных отведениях. При лечении антипсихотиками, удлиняющими QT-интервал, желательно проводить повторные исследования концентрации калия и магния, а также регулярное мониторирование ЭКГ (при увеличении QT-интервала более чем на 25% от нормальных показателей рекомендуется под контролем ЭКГ прекратить терапию или снизить дозу антипсихотика)^[51].

В редких случаях на фоне терапии нейролептиками возможно развитие миокардита, имеющего токсический или аллергический характер. В частности, клозапин (которому в наибольшей мере свойствен риск токсико-аллергического воздействия на миокард) может вызывать эозинофилию, сопряжённую с развитием эозинофильной кардиомиопатии^[51].

Антихолинергические побочные эффекты

Антихолинергическое действие нейролептиков проявляется разнообразными симптомами, включая сухость во рту, запор, тахикардию, задержку мочи, расстройства терморегуляции^[20], нарушения аккомодации, обострение закрытоугольной глаукомы^[38]. Эти побочные явления часто возникают при терапии клозапином — чаще всего умеренно выраженные, но иногда вызывающие опасные последствия (например, нераспознанная непроходимость кишечника может привести к смерти; в жаркую погоду возможен тепловой удар)^[20]. В меньшей степени риск развития антихолинергических эффектов характерен для оланзапина. У остальных атипичных антипсихотиков вероятность развития антихолинергических эффектов в процессе лечения невелика, в особенности этот риск незначителен для кветиапина^[38] и рисперидона; типичные нейролептики характеризуются существенно более высоким риском данных побочных действий^[52].

Приём клозапина и оланзапина может вследствие антихолинергического действия привести к ухудшению когнитивных функций^[53]; антихолинергическое действие нейролептиков может проявляться нарушением внимания, памяти, общим торможением центральной нервной системы. Возможны развитие сонливости, спутанности сознания, а также делирия, галлюцинаций^[20].

Антихолинергические побочные эффекты дозозависимы, их можно устранять снижением дозировки препарата и дробным приёмом антипаркинсонических средств^[20].

Представители

Клозапин

Основная статья: Клозапин

Торговые названия: Азалептин, Клозарил, Лепонекс, Алемоксан, Клозастен.

Клозапин — первый из атипичных антипсихотиков. В связи с высоким риском агранулоцитоза следует применять только при резистентных формах шизофрении при неэффективности либо непереносимости других нейролептиков^[38]. Обладает очень сильными противотревожными свойствами. Экстрапирамидных нарушений, за исключением крайне редких случаев, не вызывает, однако в большей степени вызывает увеличение массы тела, что необходимо учитывать при назначении больным ожирением и сахарным диабетом; также характерен высокий риск сонливости, ортостатической гипотонии и тахикардии. Очень часто вызывает избыточную седацию, иногда — делирий, удлинение QT, дислипидемию, диабет, ишемическую болезнь сердца^[22].

Блокирует различные подтипы дофаминовых (D₁, D₂, D₃, D₄, D₅), серотониновых (5-HT_1A, 5-HT_2A, 5-HT_1С), мускариновых (M₁, M₂, M₃, M₅), гистаминовых (H₁) и адрено- (α₁, α₂) рецепторов; обладает свойствами агонизма к M₄-рецепторам. Антагонизм к большинству подтипов мускариновых рецепторов обуславливает характерные для клозапина антихолинергические нарушения и может повышать риск когнитивных расстройств. Часто встречающиеся при применении клозапина явления повышенного слюноотделения и слюнотечения обусловлены, по-видимому, нарушением механизмов глотания, а также стимуляцией M₄-рецепторов и антагонизмом к α-адренорецепторам^[20].

Обладает риском смертельно опасных побочных эффектов: агранулоцитоз, миокардит, сосудистый коллапс; также может вызывать эпилептические припадки. При применении клозапина требуется, по причине риска агранулоцитоза, частый (в первые месяцы — каждую неделю) контроль крови; кроме того, следует контролировать вес, уровень глюкозы крови и липидный профиль. Лечение следует начинать с низких доз, постепенно повышая; необходимо предупредить пациента, чтобы он сообщал о любых признаках инфекции, которые могут быть связаны с агранулоцитозом, а также о признаках сердечно-сосудистых нарушений^[20].

Клозапин в большей степени, нежели другие нейролептики, характеризуется риском синдрома отмены, при котором могут наблюдаться те или иные тяжёлые психические или неврологические реакции, в частности бессонница, возбуждение, ажитация, головная боль, дистонии, дискинезии, маниакальная и психотическая симптоматика^[54][55][56]. Синдром отмены клозапина (так называемые холинергические симптомы «отдачи») может развиваться после длительного лечения в дозах свыше 300 мг/сут. После применения клозапина негативным оказывается ответ на последующее применение других антипсихотиков: по этой причине многие из пациентов становятся практически пожизненно «привязанными» к данному препарату^[22].

Рисперидон

Основная статья: Рисперидон

Торговые названия: Рисполепт, Риссет, Сперидан, Риспердал, Рисдонал, Рилептид, Риспаксол, Рисполюкс, Торендо, Сизодон-Сан.

Является наиболее мощным антагонистом D₂-рецепторов^[10], имеет выраженное антипсихотическое действие, которое большинством исследователей оценивается аналогично таковому галоперидола^[7]. Кроме дофаминовых (D₁, D₂, D₃, D₄), также блокирует серотониновые (5-HT_1A, 5-HT_2A, 5-HT_2C), α₁- и α₂-адренорецепторы, гистаминовые (H₁-рецепторы)^[20]. В отличие от клозапина, не обладает антагонизмом к холинорецепторам. Не рекомендуется применять при депрессивных состояниях, поскольку из атипичных антипсихотиков именно он в наибольшей мере способен вызывать нейролептическую депрессию. Важно отметить то, что рисперидон даже в большей мере, чем классические антипсихотики, повышает пролактин, а также то, что он чаще других препаратов этого класса вызывает экстрапирамидную симптоматику^[16] и риск развития поздней дискинезии у него намного выше. Применение рисперидона часто сопровождается развитием седации и ортостатической гипотензии^[7]. Но и недооценивать рисперидон как атипичный антипсихотик тоже нельзя, поскольку он эффективен при психотическом возбуждении за счёт присущего ему седативного эффекта.

Оптимальная доза рисперидона для взрослых составляет от 2 до 6 мг/сут. Более высокие дозы необходимы лишь в редких случаях; как правило, они вызывают экстрапирамидные нарушения, не усиливая терапевтического действия. При возникновении лекарственного паркинсонизма дозу снижают^[20].

Палиперидон

Основная статья: Палиперидон

Торговые названия: Инвега.

Является активным метаболитом рисперидона; молекула палиперидона отличается от молекулы рисперидона наличием одной гидроксильной группы. Отсутствие печёночного метаболизма у палиперидона сводит риск нежелательных лекарственных взаимодействий с препаратами, метаболизирующимися в печени, к минимуму. В меньшей степени, чем рисперидон, вызывает появление бессонницы и тревоги, обладает более выраженным седативным потенциалом. Также гораздо реже возникают сонливость, головокружения, диспепсические расстройства, но чаще — тахикардия. Другими нежелательными явлениями могут быть головная боль, тремор, ортостатическая гипотензия, артериальная гипертензия, сухость во рту, удлинение интервала QT. Экстрапирамидные побочные эффекты палиперидона являются дозозависимыми: в дозах 9—12 мг/сут частота их возникновения сопоставима с частотой возникновения при терапии рисперидоном. Дозозависимой также является прибавка массы тела. Гиперпролактинемия в анализах крови появляется у 67% пациентов приблизительно через две недели после начала терапии препаратом и затем сохраняется в виде плато, часто не достигая уровня, обусловливающего клинические проявления^[6].

Амисульприд

Основная статья: Амисульприд

Торговые названия: Солиан, Лимипранил.

Амисульприд — антагонист D₂/D₃-рецепторов^[57]. Особенностью данного препарата, отличающей его от оланзапина и рисперидона, является более выраженный активирующий эффект. Для амисульприда характерна высокая вероятность развития экстрапирамидной симптоматики в верхнем диапазоне рекомендуемых дозировок, однако он, в отличие от типичных антипсихотиков, слабо связывается с дофаминовыми рецепторами в нигростриарной зоне и намного легче «выбивается» свободным дофамином, что и обусловливает его высокую анти­психотическую активность при меньшей вероятности развития экстрапирамидных нарушений^[58]. Наиболее характерными для амисульприда экстрапирамидными нарушениями являются тремор конечностей и акатизия^[57].

Вероятность развития гиперпролактинемии и возникновения её клинических проявлений у амисульприда высока, однако вероятность набора веса минимальна^[58].

Зипрасидон

Основная статья: Зипрасидон

Торговые названия: Зелдокс, Геодон.

Блокирует дофаминовые (D₂), серотониновые (5-HT_2A, 5-HT_2C и 5-HT_1B/1D) рецепторы, α₁-адренорецепторы и Н₁-рецепторы; частичный агонист серотониновых 5-HT_1A-рецепторов; ингибирует обратный захват серотонина и норадреналина. Характерен умеренный риск нарушений сердечной проводимости. Зипрасидон противопоказан при синдромах удлинения интервала QT, стойком удлинении интервала QT свыше 500 мс, аритмии в анамнезе, недавнем инфаркте миокарда и декомпенсированной сердечной недостаточности. У пациентов в ремиссии переход на зипрасидон может вызвать преходящую бессонницу, в этом случае помогают снотворные^[20].

Наиболее значимые побочные эффекты зипрасидона: сонливость, ортостатическая гипотензия, акатизия, увеличение интервала QT^[59].

Несмотря на то, что зипрасидон показал свою эффективность как нормотимик, иногда его приём может вызывать инверсию аффекта (развитие мании или гипомании) у пациентов, страдающих депрессией^[60][61][62].

Сертиндол

Основная статья: Сертиндол

Торговые названия: Сердолект.

Обладает высоким сродством к дофаминовым (D₂), серотониновым (5-НТ_2А и 5-НТ_2С) и α₁-адренорецепторам^[63]. Характерна низкая аффинность к гистаминовым Н₁ и мускариновым рецепторам, что предопределяет клинически незначимый уровень седации и когнитивных нарушений; характерна также низкая вероятность развития поздней дискинезии. Наиболее частыми побочными эффектами сертиндола являются головная боль, бессонница, сонливость, головокружение, астения, депрессия, миалгия, диспепсия, запор, сухость во рту, тошнота, заложенность носа, нарушение эякуляции (у мужчин). Клинически значимую прибавку в весе сертиндол вызывает редко, редко возникают и клинически значимое повышение концентраций в крови пролактина, холестерина, триглицеридов и глюкозы^[64]. Сертиндол может вызывать серьёзные сердечно-сосудистые осложнения, в том числе приводящие к летальным исходам^[52]. При терапии этим препаратом необходим регулярный контроль ЭКГ: при достижении стабильного состояния (через 3—4 недели по достижении полноценной дозы), а также каждые 3 месяца в ходе долгосрочного лечения^[63].

Поскольку для сертиндола характерен клинически незначимый уровень седации, его нежелательно использовать в качестве монотерапии при лечении острых состояний с психомоторным возбуждением. Тем не менее, отсутствие у препарата седативного эффекта становится преимуществом при применении его в длительной терапии^[40].

Дозировку сертиндола необходимо наращивать постепенно во избежание гипотензивных эффектов^[7].

Оланзапин

Основная статья: Оланзапин

Торговые названия: Зипрекса.

Основным побочным свойством препарата является прибавка в весе; при первичном назначении оланзапина следует оценивать вероятность набора веса пациентом, учитывая его индекс массы тела, анамнестические данные, общее клиническое ощущение склонности к полноте — пастозность, рыхлость. Наблюдая пациента, принимающего оланзапин, необходимо учитывать главный принцип контроля набора веса: семипроцентное от исходного увеличение массы тела является абсолютным противопоказанием к дальнейшему применению препарата. Второе наиболее значимое побочное действие оланзапина — седативный эффект, сомнолентность. У небольшого процента пациентов (10­—15%) этот эффект закрепляется и длится месяцы, что препятствует качеству социального восстановления^[58].

Препарат зарекомендовал себя хорошо в связи с положительным действием на аффективные (как маниакальные, так и депрессивные) нарушения^[65]. Антагонизм оланзапина к 5-НТ₃ и 5-HT_2C-рецепторам предопределяет анксиолитические свойства препарата. Для предупреждения увеличения массы тела и коррекции метаболических нарушений может быть использован метформин. Оланзапин блокирует дофаминовые D₁, D₂, D₃, D₄, D₅, мускариновые M₁, M₂, M₃, M₄, M₅, серотониновые 5-HT_2A, 5-HT_2C, 5-HT₃ (сглаживание негативного действия препарата на нигростриатум, что снижает риск экстрапирамидных расстройств), гистаминовые H₁; антагонизм оланзапина к адренорецепторам слабовыражен. Выпускается комбинированный препарат оланзапина с флуоксетином, получивший название Symbyax.

Кветиапин

Основная статья: Кветиапин

Торговые названия: Сероквель, Кетилепт, Лаквель, Квентиакс.

Рассматривается как наиболее благоприятный препарат среди атипичных антипсихотиков с точки зрения параметров безопасности. Самыми частыми нежелательными реакциями при применении кветиапина являются седация, сонливость, ортостатическая гипотензия, головокружение, диспепсия — проявления, обычно купирующиеся уменьшением дозы препарата. Кветиапин зарекомендовал себя как хороший нормотимик, эффективный в лечении как маниакальных, так и депрессивных фаз. Обладает выраженным анксиолитическим эффектом^[66].

Очень сильно блокирует гистаминовые H₁ (неспецифический седативный эффект и сонливость), несколько менее — α₁-адренорецепторы, серотониновые рецепторы 5-HT_2A; относительно слабо блокирует дофаминовые рецепторы D₂, совсем слабо — D₁-рецепторы (поэтому, как правило, не вызывает экстрапирамидные расстройства на всём диапазоне терапевтических доз). По данным электрофизиологических исследований, кветиапин селективно понижает возбудимость мезолимбических дофаминергических нейронов, но не затрагивает активность substancia nigra (чёрная субстанция (англ.)русск. — один из участков мозга, вырабатывающих дофамин). Применение кветиапина не связано с повышением уровня пролактина и антихолинергическими побочными эффектами^[7].

Арипипразол

Основная статья: Арипипразол

Торговые названия: Абилифай.

По фармакологическим свойствам отличается от других атипичных нейролептиков: он является частичным агонистом дофаминовых (D₂) и серотониновых (5-HT_1A) рецепторов; блокирует дофаминовые (D₃), серотониновые (5-HT_2A, 5-HT_2C, 5-HT₇) рецепторы, α₁-адренорецепторы и H₁-рецепторы^[20]. Арипипразол действует как функциональный антагонист в условиях дофаминергической гиперактивности и как функциональный агонист при дофаминергической гипоактивности^[67]; для него характерен минимальный риск вызывать экстрапирамидные побочные эффекты и гиперпролактинемию, отсутствие риска удлинения интервала QT, минимальный риск повышения веса и седации^[12]. В испытаниях на пациентах вне острой стадии в начале лечения арипипразол вызывал бессонницу и возбуждение; через несколько недель эти побочные эффекты проходили. Экстрапирамидные расстройства при приёме арипипразола в терапевтических дозах маловероятны^[20], однако отмечался риск развития акатизии^[68] и поздней дискинезии^[69][70][71].

Азенапин

Основная статья: Азенапин

Торговые названия: Сафрис.

Проявляет высокое сродство ко многим типам рецепторов: серотониновые 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_2A, 5-HT_2B, 5-HT_2C, 5-HT_5A, 5-HT₆ и and 5-HT₇ рецепторы, адренергические α₁, α_2A, α_2B и α_2C, дофаминовые D₁, D₂, D₃ и D₄, гистаминовые H₁ и H₂^[72]; значительно меньшее сродство — к мускариновым ацетилхолиновым рецепторам. Азенапин является частичным агонистом 5-HT_1A и D₁ рецепторов, к остальным рецепторам проявляет свойство антагониста^[72]. Распространённые побочные эффекты препарата: тяжёлая акатизия, другие экстрапирамидные расстройства, сонливость, головокружение, повышение веса, бессонница, крайне выраженная степень седации, головная боль.

FDA сообщает о риске тяжёлых аллергических реакций при употреблении азенапина: к их числу относятся анафилактический шок, ангионевротический отёк, снижение артериального давления, учащение сердечного ритма, опухание языка, одышка и сыпь^[73].

Примечания

1. ↑ ^{1 2} Справочное руководство по психофармакологическим и противоэпилептическим препаратам, разрешенным к применению в России / Под ред. С. Н. Мосолова. — Изд. 2-е, перераб. — М.: «Издательство БИНОМ», 2004. — С. 53—54. — 304 с. — 7000 экз. — ISBN 5-9518-0093-5
2. ↑ ^{1 2} Антипин И., Беккер Р., Резников М., Олексеев А. FAQ по антипсихотической терапии https://docs.google.com/View?id=ddmbt8pp_2mrcvzsnr
3. ↑ ^{1 2 3} Справочное руководство по психофармакологическим и противоэпилептическим препаратам, разрешенным к применению в России / Под ред. С. Н. Мосолова. — Изд. 2-е, перераб. — М.: «Издательство БИНОМ», 2004. — С. 17—18. — 304 с. — 7000 экз. — ISBN 5-9518-0093-5
4. ↑ Basu D, Marudkar M, Khurana H (2000). «Abuse of neuroleptic drug by psychiatric patients» 54 (2): 59—62. PMID 11271726.
5. ↑ ^{1 2 3} Бородин В. И. Сперидан (рисперидон) при терапии шизофренических психозов // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2006. — В. 8 (4).
6. ↑ ^{1 2 3} Снедков Е.В. Инвега® (палиперидон): методические рекомендации для врачей по использованию препарата при лечении больных шизофренией // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. — 2008. — № 4. — С. 41—46.
7. ↑ ^{1 2 3 4 5} Жаркова Н.Б. Переход к терапии атипичными антипсихотическими средствами — вопрос стратегии или тактики психофармакотерапии? // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2001. — Т. 3. — № 1.
8. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11} Цыганков Б.Д., Агасарян Э.Г. Современные и классические антипсихотические препараты: сравнительный анализ эффективности и безопасности // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2006. — Т. 8. — № 6.
9. ↑ ^{1 2} Horacek J, Bubenikova-Valesova V, Kopecek M, et al (2006). «Mechanism of action of atypical antipsychotic drugs and the neurobiology of schizophrenia». JCNS Drugs 20 (5): 389—409. PMID 16696579.
10. ↑ ^{1 2} Андреев Б.В. Атипичные антипсихотические средства нового поколения: итоги и перспективы // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. — 2005. — Т. 2. — № 2.
11. ↑ Peuskens J, Bech P, Moller HJ, Bale R, Fleurott O, Rein W Сравнение амисульприда и рисперидона в терапии острых состояний при шизофрении (расширенный реферат) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2005. — Т. 7. — № 1.
12. ↑ ^{1 2} Lieberman JA (2004). «Dopamine partial agonists: a new class of antipsychotic». CNS Drugs 18 (4): 251–67. PMID 15015905.
13. ↑ Яничак Ф. Дж., Дэвис Дж. М., Прескорн Ш. Х., Айд Ф. Дж. мл. Принципы и практика психофармакотерапии. — 3-е. — М., 1999. — 728 с. — ISBN 966-521-031-9
14. ↑ ^{1 2} Farah A (2005). «Atypicality of atypical antipsychotics». Prim Care Companion J Clin Psychiatry 7 (6): 268–74. PMID 16498489.
15. ↑ ^{1 2 3} Leucht S, Corves C, Arbter D, Engel RR, Li C, Davis JM (January 2009). «Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis». Lancet 373 (9657): 31–41. DOI:10.1016/S0140-6736(08)61764-X. PMID 19058842. Перевод: Антипсихотические препараты второго поколения в сравнении с антипсихотиками первого поколения в лечении шизофрении: мета-анализ. // Современная терапия психических расстройств. — 2009. — № 3.
16. ↑ ^{1 2 3 4} Haddad PM, Sharma SG (2007). «Adverse effects of atypical antipsychotics : differential risk and clinical implications». CNS Drugs 21 (11): 911–36. PMID 17927296.
17. ↑ ^{1 2 3 4} Данилов Д. С. Современные классификации антипсихотических средств и их значение для клинической практики (современное состояние вопроса и его перспективы) // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. Бехтерева. — 2010. — № 3.
18. ↑ Мазо Г.Э., Иванов М.В., Чомский А.Н., Лукманова К.А. Риск развития метаболических нарушений у больных шизофренией при применении атипичных антипсихотиков (обзор данных литературы) // Современная терапия психических расстройств. — 2008. — № 1.
19. ↑ ^{1 2 3 4} Мосолов С.Н., Рывкин П.В., Сердитов О.В. Метаболические нарушения при лечении больных шизофренией // Современная терапия психических расстройств. — 2008. — № 3.
20. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31} Lehman AF, Lieberman JA, Dixon LB, McGlashan TH, Miller AL, Perkins DO, Kreyenbuhl J Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia. — 2nd ed. — American Psychiatric Association, 2004. Перевод фрагмента: Применение нейролептиков при шизофрении // Стандарты мировой медицины. — 2005. — № 2/3. — С. 83-112.
21. ↑ Weiden PJ (January 2007). «EPS profiles: the atypical antipsychotics are not all the same». J Psychiatr Pract 13 (1): 13–24. PMID 17242588.
22. ↑ ^{1 2 3} Снедков Е.В. Атипичные антипсихотики: поиск решения старых и новых проблем // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2006. — Т. 8. — № 4.
23. ↑ ^{1 2 3} Мосолов С. Н. Современная антипсихотическая фармакотерапия шизофрении. Архивировано из первоисточника 4 февраля 2012.
24. ↑ Lindstrem E, Levander S Эффективность и безопасность применения сертиндола при шизофрении (часть I) (расширенный реферат) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2006. — Т. 8. — № 6.
25. ↑ ^{1 2} Калинин В. В., Рывкин П. В. "Атипичные нейролептики в психиатрии: правда и вымысел". Психиатрия и психофармакотерапия, 1999, № 1.
26. ↑ ^{1 2} Цыганков Б.Д., Овсянников С.А., Ханнанова А.Н. Методологические подходы к оценке негативной симптоматики при шизофрении в процессе психофармакотерапии // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. — 2009. — № 11.
27. ↑ ^{1 2} Данилов Д.С. Дифференцированное применение современных антипсихотических средств при лечении шизофрении // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. — 2009. — № 4.
28. ↑ ^{1 2 3} Velligan DI, Miller AL Когнитивная дисфункция при шизофрении и ее важность для клинического исхода: место атипичных антипсихотических средств в лечении.
29. ↑ Keefe RS, Bilder RM, Davis SM, Harvey PD, Palmer BW, Gold JM, Meltzer HY, Green MF, Capuano G, Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, Rosenheck RA, Perkins DO, Davis CE, Hsiao JK, Lieberman JA (June 2007). «Neurocognitive effects of antipsychotic medications in patients with chronic schizophrenia in the CATIE Trial». Arch. Gen. Psychiatry 64 (6): 633–47. DOI:10.1001/archpsyc.64.6.633. PMID 17548746.
30. ↑ Antipsychotics and Cognition: Practice Makes Perfect Confounder. Архивировано из первоисточника 25 августа 2011. — обзор на Schizophrenia Research Forum.
31. ↑ Goldberg TE, Goldman RS, Burdick KE, Malhotra AK, Lencz T, Patel RC, Woerner MG, Schooler NR, Kane JM, Robinson DG (October 2007). «Cognitive improvement after treatment with second-generation antipsychotic medications in first-episode schizophrenia: is it a practice effect?». Arch. Gen. Psychiatry 64 (10): 1115–22. DOI:10.1001/archpsyc.64.10.1115. PMID 17909123.
32. ↑ ^{1 2} Gallhofer B, Jaanson P, Mittoux A et al (Nov 2007). «Course of recovery of cognitive impairment in patients with schizophrenia: a randomised double-blind study comparing sertindole and haloperidol». Pharmacopsychiatry 40 (6): 275-86. PMID 18030652. Перевод: Галхофер Б., Янсон П., Митту А. и др. Восстановление когнитивных функций у пациентов с шизофренией: двойное слепое сравнительное исследование галоперидола и сертиндола // Социальная и клиническая психиатрия. — Москва, 2008. — В. 1. — Т. 18. — С. 50—61.
33. ↑ Дробижев М.Ю., Овчинников А.А. Антипсихотики: меняем старые поколения на новую классификацию? // Социальная и клиническая психиатрия. — Москва, 2010. — В. 2. — Т. 20. — С. 80—87.
34. ↑ ^{1 2 3 4} Маляров С. А.; подг. М. Добрянская Побочные реакции антипсихотических средств // Нейро News: психоневрология и нейропсихиатрия. — Январь 2010. — № 1 (20).
35. ↑ Eirik Kjelby; Hugo A Jørgensen; Rune A Kroken; Else-Marie Løberg; Erik Johnsen (2011). «Anti-depressive Effectiveness of Olanzapine, Quetiapine, Risperidone and Ziprasidone». BMC Psychiatry 11 (145).
36. ↑ ^{1 2 3 4 5 6} Maguire GA Повышение уровня пролактина при терапии антипсихотиками: механизмы действия и клинические последствия (реферат) = J Clin Psychiatry 2002; 63 (suppl. 4): 56–62 // Психиатрия и психофармакология. — 2006. — Т. 08. — № 6.
37. ↑ Мухин А.А. Круглый стол по проблеме депрессий при шизофрении // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2008. — № 4.
38. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7 8 9} Бурчинский С.Г. Проблема безопасности в стратегии фармакотерапии атипичными нейролептиками // Нейро News: психоневрология и нейропсихиатрия. — Сентябрь 2010. — № 5 (24).
39. ↑ ^{1 2 3 4 5 6 7} Кушнир О.Н. Гиперпролактинемия в психиатрической практике (клиническая картина, лечение, профилактика) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2007. — Т. 9. — № 1.
40. ↑ ^{1 2 3} Иванов М.В. «Идеальный антипсихотик» для лечения шизофрении: реальность или/и иллюзии. — Санкт-Петербург, 27.10.2011. — 30 с.
41. ↑ Мазаева Н.А. Риски и преимущества применения атипичных антипсихотиков в психиатрии (по данным зарубежных публикаций последних лет) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2006. — Т. 8. — № 5.
42. ↑ Применение препарата зипрекса (оланзапин) в психиатрической практике (информационное письмо) (2002). Архивировано из первоисточника 22 февраля 2012. Проверено 14 ноября 2011.
43. ↑ От клинических исследований к совершенствованию клинической практики // Нейро News: психоневрология и нейропсихиатрия. — Апрель 2008. — № 2 (7).
44. ↑ Ветохина Т.Н., Федорова Н.В., Воронина Е.Ф. Особенности клинических проявлений и течения нейролептического паркинсонизма и подходы к его коррекции // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2006. — Т. 8. — № 1.
45. ↑ Correll CU, Leucht S, Kane JM (2004). «Lower Risk for Tardive Dyskinesia Associated With Second-Generation Antipsychotics: A Systematic Review of 1-Year Studies». Am J Psychiatry 161 (3): 414-425. DOI:10.1176/appi.ajp.161.3.414. PMID 14992963.
46. ↑ Волков В.П. Злокачественный нейролептический синдром (обзор современной иностранной литературы) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2010. — № 6.
47. ↑ Мосолов С. Н. Спорные и малоизученные вопросы практического использования антипсихотической фармакотерапии у больных шизофренией (анализ результатов интерактивного опроса врачей) // Современная терапия психических расстройств. — 2006. — № 1.
48. ↑ Szarfman A, Tonning JM, Levine JG, Doraiswamy PM (June 2006). «Atypical antipsychotics and pituitary tumors: a pharmacovigilance study». Pharmacotherapy 26 (6): 748–58. DOI:10.1592/phco.26.6.748. PMID 16716128. Перевод: Атипичные антипсихотики и опухоли гипофиза: исследование фармакобдительности
49. ↑ Newcomer JW Second-generation (atypical) antipsychotics and metabolic effects: a comprehensive literature review // CNS Drugs. — 2005. — Т. 19 Suppl 1. — С. 1-93. — PMID 15998156.
50. ↑ ^{1 2} Горобец Л.Н. Эндокринные побочные эффекты нейролептической терапии. Архивировано из первоисточника 22 февраля 2012. Проверено 6 ноября 2011.
51. ↑ ^{1 2 3} Дробижев М.Ю. Кардиологические аспекты проблемы переносимости и безопасности нейролептика // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2004. — Т. 6. — № 2.
52. ↑ ^{1 2} Bouman WP, Pinner G Use of atypical antipsychotic drugs in old age psychiatry // Advances in psychiatric treatment. — 2002. — Т. 8. — С. 49-58. — DOI:10.1192/apt.8.1.49 Перевод: Применение атипичных антипсихотических препаратов в психиатрии позднего возраста // Обзор современной психиатрии. — 2003. — В. 19.
53. ↑ Мосолов С.Н., Кабанов С.О., Каримулаев И.А., Рывкин П.В. Редукция когнитивных нарушений у больных с первым эпизодом шизофрении и хроническим течением болезни при лечении кветиапином // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2005. — Т. 7. — № 1.
54. ↑ Dubovsky S (1997) "Clozapine Withdrawal Syndrome". Journal Watch Psychiatry, February 1.
55. ↑ Stanilla JK, de Leon J, Simpson GM (June 1997). «Clozapine withdrawal resulting in delirium with psychosis: a report of three cases». J Clin Psychiatry 58 (6): 252–5. PMID 9228890.
56. ↑ Ahmed S, Chengappa KN, Naidu VR, Baker RW, Parepally H, Schooler NR (September 1998). «Clozapine withdrawal-emergent dystonias and dyskinesias: a case series». J Clin Psychiatry 59 (9): 472–7. PMID 9771818.
57. ↑ ^{1 2} Астахова Л.В., Гусева Л.И., Анопа Г.Д и др. К вопросу о профиле безопасности препарата «Амисульприд» // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2006. — Т. 8. — № 4.
58. ↑ ^{1 2 3} Маляров С.А. Переносимость антипсихотических средств // Нейро News: психоневрология и нейропсихиатрия. — Апрель 2010. — № 2 (21).
59. ↑ Машковский М. Д. Зипрасидон // Лекарственные средства. — Справочник Машковского on-line.
60. ↑ CF Baldassano, C Ballas, SM Datto, D Kim, L Littman, J O'Reardon, MA Rynn (2003). «Ziprasidone-associated mania: a case series and review of the mechanism». Bipolar Disord 5 (1): 72–75. DOI:10.1034/j.1399-5618.2003.02258.x. PMID 12656943.
61. ↑ Keating AM, Aoun SL, Dean CE (March/April 2005). «Ziprasidone-associated mania: a review and report of 2 additional cases». Clin Neuropharmacol 28 (2): 83–86. DOI:10.1097/01.wnf.0000159952.64640.28. PMID 15795551.
62. ↑ Davis R, Risch SC (April 2002). «Ziprasidone induction of hypomania in depression?». Am J Psychiatry 159 (4): 673–674. DOI:10.1176/appi.ajp.159.4.673. PMID 11925314.
63. ↑ ^{1 2} Lindstrem E, Levander S Эффективность и безопасность применения сертиндола при шизофрении (часть II) (расширенный реферат) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2007. — Т. 9. — № 1.
64. ↑ Перквин Л., Штейнерт Т. Обзор данных клинических исследований по эффективности, переносимости и безопасности сертиндола // Социальная и клиническая психиатрия. — В. 1. — Т. 16.
65. ↑ Buckley P Оланзапин: критический обзор последней литературы (расширенный реферат) // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2006. — Т. 11. — № 2.
66. ↑ Бурчинский С.Г. Биполярные аффективные расстройства: возможности атипичных нейролептиков и критерии выбора // Нейро News: психоневрология и нейропсихиатрия. — Ноябрь 2010. — № 6 (25).
67. ↑ Морозов П. В. Арипипразол (абилифай) — новый атипичный антипсихотик // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2006. — В. 8 (4).
68. ↑ Basu R, Brar JS (June 2006). «Dose-dependent rapid-onset akathisia with aripiprazole in patients with schizoaffective disorder». Neuropsychiatric disease and treatment 2 (2): 241-3. PMID 19412470.
69. ↑ Abbasian C, Power P (March 2009). «A case of aripiprazole and tardive dyskinesia». J Psychopharmacol (Oxford) 23 (2): 214–5. DOI:10.1177/0269881108089591. PMID 18515468.
70. ↑ Zaidi SH, Faruqui RA (January 2008). «Aripiprazole is associated with early onset of Tardive Dyskinesia like presentation in a patient with ABI and psychosis». Brain Inj 22 (1): 99–102. DOI:10.1080/02699050701822493. PMID 18183513.
71. ↑ Maytal G, Ostacher M, Stern TA (June 2006). «Aripiprazole-related tardive dyskinesia». CNS Spectr 11 (6): 435–9. PMID 16816781.
72. ↑ ^{1 2} Shahid M, Walker GB, Zorn SH, Wong EH. (2009). «Asenapine: a novel psychopharmacologic agent with a unique human receptor signature.». J Psychopharmacol. 23 (1): 65–73. DOI:10.1177/0269881107082944. PMID 18308814.
73. ↑ FDA сообщает о риске серьезных аллергических реакций при приеме азенапина (2011-9-17). Проверено 7 октября 2011.

Литература

• Калинин В. В., Рывкин П. В. «Атипичные нейролептики в психиатрии: правда и вымысел». Психиатрия и психофармакотерапия, 1999, № 1.
• Андреев Б. В. «Атипичные антипсихотические средства нового поколения: итоги и перспективы». Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева, 2005, том 02, № 2.

Ссылки

• Атипичные нейролептики: что правда, а что реклама?. В центре внимания. НЦПЗ РАМН. Архивировано из первоисточника 24 мая 2012. Проверено 28 февраля 2012.
• Побочные эффекты атипичных нейролептиков. В центре внимания. НЦПЗ РАМН. Архивировано из первоисточника 24 мая 2012. Проверено 28 февраля 2012.

Антипсихотические препараты

Азенапин | Алимемазин | Амисульприд | Арипипразол | Бенперидол | Галоперидол | Дикарбин | Дроперидол | Зипрасидон | Илоперидон | Клозапин | Клотиапин | Кветиапин | Левомепромазин | Луразидон | Молиндон | Оланзапин | Палиперидон | Пенфлуридол | Перициазин | Перфеназин | Пимозид | Промазин | Рисперидон | Сертиндол | Сульпирид | Сультоприд | Тиаприд | Тиопроперазин | Тиоридазин | Тиотиксен | Трифлуоперазин | Трифлуперидол | Флупентиксол | Флуспирилен | Флуфеназин | Хлорпромазин | Хлорпротиксен |