NOS1AP

NOS1AP

Обозначения
Символы	NOS1AP; CAPON
Entrez Gene	9722
HGNC	16859
OMIM	605551
RefSeq	NM_014697
UniProt	O75052
Другие данные
Локус	1-я хр., 1q23.3

Иллюстрация из заметки (Eastwood 2005),^[1] автор которой популярно рассказывает об исследовании Xu et al.,^[2] вышедшем в том же номере, и размышляет о возможной связи повышенного уровня NOS1AP с глутаматными механизмами шизофрении и биполярного расстройства. Предположительно, связываясь с CAPON (старое название NOS1AP), нейрональная синтаза оксида азота (NOS1) образует меньше комплексов с NMDA-рецепторами, и это снижает NMDA-опосредованный приток кальция и деактивирует каталитическую деятельность NOS.

Повышенная экспрессия короткой формы NOS1AP (CAPON) в посмертных образцах мозга больных шизофренией и биполярным расстройством. Иллюстрация из статьи Xu et al., 2005.^[2]

Адаптерный белок синтазы оксида азота-1 (нейрональной) (англ. Nitric oxide synthase 1 (neuronal) adaptor protein, NOS1AP) - цитозольный белок, связывающий сигнальную молекулу nNOS. На C-окончании содержит PDZ-связывающий домен, взаимодействующий с nNOS, а на N-окончании - PTB-домен, взаимодействующий с малым мономерным G-белком DEXRAS1. Исследования на животных показывают, что NOS1AP является адаптерным белком, связывающим nNOS с некоторыми другими белками, такими как DEXRAS1 и синапсины.

Ген NOS1AP, изначально названный CAPON, был впервые описан в 1998 году.^[3]

Исследования животных говорят о том, что экспрессия белка преобладает в мозге, причем она неоднородна: наибольшая концентрация отмечена в коре и продолговатом мозге, наименьшая - в гиппокампе.

Роль в медицине

В 2006 году была отмечена ассоциация вариаций гена NOS1AP с удлинением QT-интервала,^[4] впоследствии реплицированная другими исследователями.^[5]

В одном исследовании отмечена ассоциация вариаций гена с синдромом внезапной детской смерти.^[6]

Шизофрения

В некоторых исследованиях отмечается ассоциация гена NOS1AP с шизофренией, в других такой ассоциации не обнаруживается.^[7] Большая часть работ, в которых анализируется отношение NOS1AP и шизофрении, проводится группой профессора Линды Бржустович из Университета Рутгерс.

В одном посмертном исследовании авторами была отмечена повышенная экспрессия мРНК короткой формы белка в дорсолатеральной префронтальной коре лиц, страдавших от шизофрении и биполярного расстройства.^[2] Известно, что экспрессия длинной формы в значительной степени изменяется под действием психотропных препаратов, и авторы отмечают возможность ложного результата, поскольку почти все исследуемые получали медикаменты. В случае, если уровень белка повышен вследствие болезни, а не терапии, может оказаться верной и предполагаемая связь такого повышения с «глутаматной гипотезой» шизофрении, обуславливающей расстройство недостаточной активацией NMDA-рецептора.^[1] В 2009 году группа Бржустович осуществила анализ полиморфизмов в некодирующих участках гена; наиболее "близкие" к расстройству варианты гена были перенесены в нейрональные клеточные культуры, и один из них показал повышенную экспрессию белка. По предположениям исследователей, это может быть еще одним свидетельством в пользу связи гена с расстройствами психики.^[8] При этом следует отметить, что в случае с полигенным расстройством или группой расстройств, объединяемых под именем «шизофрения», вариации одного из генов-кандидатов играют лишь небольшую роль в общем риске расстройства.

Примечания

1. ↑ ^{1 2} Eastwood SL (October 2005). «Does the CAPON gene confer susceptibility to schizophrenia?». PLoS Med. 2 (10): e348. DOI:10.1371/journal.pmed.0020348. PMID 16231981.
2. ↑ ^{1 2 3} Xu B, Wratten N, Charych EI, Buyske S, Firestein BL, Brzustowicz LM (October 2005). «Increased expression in dorsolateral prefrontal cortex of CAPON in schizophrenia and bipolar disorder». PLoS Med. 2 (10): e263. DOI:10.1371/journal.pmed.0020263. PMID 16146415.
3. ↑ Jaffrey SR, Snowman AM, Eliasson MJ, Cohen NA, Snyder SH (January 1998). «CAPON: a protein associated with neuronal nitric oxide synthase that regulates its interactions with PSD95». Neuron 20 (1): 115–24. PMID 9459447.
4. ↑ Arking DE, Pfeufer A, Post W, Kao WH, Newton-Cheh C, Ikeda M, West K, Kashuk C, Akyol M, Perz S, Jalilzadeh S, Illig T, Gieger C, Guo CY, Larson MG, Wichmann HE, Marbán E, O'Donnell CJ, Hirschhorn JN, Kääb S, Spooner PM, Meitinger T, Chakravarti A (June 2006). «A common genetic variant in the NOS1 regulator NOS1AP modulates cardiac repolarization». Nat. Genet. 38 (6): 644–51. DOI:10.1038/ng1790. PMID 16648850.
5. ↑ QT INTERVAL, VARIATION IN - сводка генетических исследований на сайте OMIM.
6. ↑ Osawa M, Kimura R, Hasegawa I, Mukasa N, Satoh F (March 2009). «SNP association and sequence analysis of the NOS1AP gene in SIDS». Leg Med (Tokyo). DOI:10.1016/j.legalmed.2009.01.065. PMID 19289301.
7. ↑ Gene Overview of All Published Schizophrenia-Association Studies for NOS1AP - сводка из генетической базы данных SZGene, Форум Исследования Шизофрении.
8. ↑ Публикация группы Бржустович и популярные обзоры на научных сайтах, описывающие эту работу простыми словами:
   • Wratten NS, Memoli H, Huang Y, Dulencin AM, Matteson PG, Cornacchia MA, Azaro MA, Messenger J, Hayter JE, Bassett AS, Buyske S, Millonig JH, Vieland VJ, Brzustowicz LM (April 2009). «Identification of a schizophrenia-associated functional noncoding variant in NOS1AP». Am J Psychiatry 166 (4): 434–41. DOI:10.1176/appi.ajp.2008.08081266. PMID 19255043.
   • High-expression Variant of NOS1AP Gene Linked to Schizophrenia Risk-Форум исследования шизофрении, 23 апреля 2008.
   • Altered Gene Can Increase Risk of Schizophrenia - репортаж на сайте университета Рутгерс

Ссылки

• Открыты новые гены, влияющие на внезапную остановку сердца - новостная заметка, 23 апреля 2009 года.
• Найден генетический вариант, связанный с шизофренией - медицинские новости, 15.04.2009