Миеломная болезнь

Миеломная болезнь
МКБ-10	C90.090.0
МКБ-9	203.0203.0
МКБ-О	M9732/3
OMIM	254500	254500
DiseasesDB	8628	8628
MedlinePlus	000583	000583
eMedicine	med/1521	med/1521
MeSH	D009101	D009101

Миеломная болезнь (от др.-греч. μυελός — костный мозг и -ωμα — окончание в названиях опухолей, от ὄγκωμα — опухоль), болезнь Рустицкого-Калера, множественная миелома, генерализованная плазмоцитома — заболевание системы крови, относящееся к парапротеинемическим лейкозам. Своё название заболевание и опухолевая клетка получили в связи с преимущественной локализацией процесса на «территории» костного мозга.

Эпидемиология

Чаще заболевают люди в пожилом возрасте. Случаи заболевания в возрасте до 40 лет редки.

Частота миеломной болезни составляет 3 на 100000 населения в год; мужчины болеют несколько чаще.

Классификация

Выделяют несколько вариантов миеломной болезни в зависимости от характера распространения миеломных инфильтратов в костном мозге, от характера миеломных клеток и от типа синтезируемого парапротеина.

• По характеру распространённости опухолевого инфильтрата в костном мозге выделяют
  • диффузную,
  • диффузно-очаговую,
  • очаговую формы миеломы;
• по клеточному составу -
  • плазмоцитарную,
  • плазмобластную,
  • полиморфно-клеточную,
  • мелкоклеточную миелому [Струков А. И., 1959].
• В зависимости от способности секретировать различные типы парапротеинов различают несколько вариантов миеломной болезни:
  • несекретирующие,
  • диклоновые миеломы,
  • миелому Бенс-Джонса,
  • G-, A-, M-миеломы.

Наиболее часто встречаются G-, A-миелома, миелома Бенс-Джонса, на долю которых приходится 75, 20 и 15 % наблюдений соответственно.

Морфология

Опухолевая ткань разрастается преимущественно в плоских костях (череп, рёбра, таз) и в позвоночнике, инициируя в них остеолизис и остеопороз. На рентгенограмме очаги поражения имеют вид гладкостенных пробоин. Полости образуются в местах роста миеломных клеток за счёт активации ими остеокластов, осуществляющих лизис и резорбцию костной ткани (пазушное рассасывание). Помимо костного мозга, опухолевые инфильтраты могут обнаруживаться и в других органах.

Клинические проявления

Рентгенограмма, демонстрирующая множественные очаги деструкции в костях, обусловленные миеломной болезнью. Патологический перелом локтевой кости.

Множественная миелома может проявляться патологическими переломами, болями в костях, мягкотканными компонентами, анемическим синдромом, снижением гемоглобина, синдромом гипервязкости, тромбозами и кровотечениями. Вследствие разрушения костей в крови увеличивается количество кальция, который в виде конкрементов откладывается в выделительных органах (почки, лёгкие, слизистая желудка). Поражение почек (миеломная нефропатия) в основном обусловлено поступлением через почечный фильтр парапротеинов. Характерным для миеломной болезни является частота бактериальных инфекций вследствие уменьшения количества нормальных иммуноглобулинов и нарушения образования антител.

Лечение

После установления диагноза множественной миеломы обычно рекомендуется начать лечение. Выжидательная тактика оправдана при индолентной (вялотекущей) миеломе, когда отсутствуют клинические проявления заболевания. Этим больным показано динамическое наблюдение и лечение начинают в случае прогрессии заболевания. Основным критерием необходимости проведения специфической терапии множественной миеломы является наличие поражений органов мишеней. В обычной клинической практике для определения показаний для начала терапии используется акроним (слово, составленное из первых букв нескольких слов) «CRAB» : calcemia (гиперкальциемия), renal insufficiency (почечная недостаточность), anemia (анемия), bone lesions (поражение костей). В настоящее время не существует единой концепции лечения множественной миеломы.

Химиотерапия

Химиотерапия — основной метод лечения. До середины XIX века эффективных лекарственных средств не было, средняя продолжительность жизни составляла 17 месяцев. Успехи противоопухолевой терапии во второй половине XX века исторически связаны с разработкой алкилирующих агентов: с синтезом в России сарколизина и одновременно мелфалана — изомера сарколизина — в Англии в 1953 году, а также циклофосфана в 1958 году. Во-вторых, с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Химиотерапия мелфаланом и преднизолоном на протяжении 30 последующих лет оставалась стандартной терапией Множественной болезни, когда не может быть выполнена высокодозная химиотерапия/ТГСК, медиана выживаемости — 3-3,5 года. С начала 70-х годов XX века применяется полихимиотерапия препаратами из разных химических групп (алкилирующие средства, кортикостероиды, антрациклины, винка-алкалоиды), эффективность её выше и составляет 60-70 %, но выживаемость больных существенно не улучшается.^[1] При ТГСК — полные ремиссии у 50 % первичных больных, медиана выживаемости — 4-5 лет, однако только 5 % пациентов трансплантируются (противопоказание — тяжелое соматическое состояние). Причина злокачественного течения ММ — развитие химиорезистентности, преодолеть которую можно с помощью лекарств с принципиально новыми механизмами действия — ингибиторами апоптоза (бортезомиб), противоопухолевыми иммуномодуляторами (леналидомид).^[2]

• Моно- и полихимиотерпия.
  • Мелфалан. Первое лекарственное средство для специфической терапии миеломы, внедрено в практику в 60-е г.г. прошлого века. До сих пор достаточно широко используется как в монотерапии, так и в комбинации с преднизолоном (МР), особенно для лечения пожилых больных. Ответ на терапию наблюдается не выше, чем у 50 % больных множественной миеломой.
• • Циклофосфан. Чаще используется следующий режим: циклофосфамид по 400 мг через день или по 200 мг ежедневно или по 300 мг/м² раз в неделю до курсовой дозы 6-10 г — монотерапия или в комбинации с преднизолоном. Получены обнадеживающие результаты при использовании его комбинаций с инновационными препаратами (бортезомибом, леналидомидом) и стероидами.^[3][4]
• • Бортезомиб. Основной механизм действия — обратимое подавление апоптоза.^[5] Ответ наступает в 43 % случаев у пациентов с рецидивом миеломы, время до ответа около 2 месяцев, длительность ремиссии (время до прогрессии) — 7 месяцев, выживаемость — 29 месяцев. Используется как в монотерапии,^[6] так и в сочетании с другими препаратами: VMP — велкейд + мелфалан + преднизолон — зарегистрирован для лечение в первой линии терапии; VD — велкейд + дексаметазон для рецидивов болезни; PAD — велкейд + адриабластин + дексаметазон и другие. Его применение не исключает трансплантацию стволовых клеток. Вводится внутривенно, предпочтительно в стационарных условиях.
• • Леналидомид. Имеет двойной механизм действия: активирует иммунные клетки организма, что приводит к гибели опухолевых клеток, и подавляет ангиогенез опухоли. При раннем использовании (вторая линия терапии) увеличивает ремиссиию (время до прогрессии) до 17,1 месяцев, общую выживаемость — до 42 месяцев.^[7] Эффективен у 60 % пациентов. При длительном применении у пациентов, получивших ответ, общая выживаемость достигает 51 месяца (San Miguel, 2010).^[8] Применяется в комбинации со стероидным гормоном — дексаметазоном, а также алкилирующими агентами (циклофосфаном). Монотерапия леналидомидом рекомендована группой экспертов по миеломе NCCN в качестве поддерживающей терапии после ТСК. Имеет пероральную форму, удобен для амбулаторного приёма.

• Программа ВАД (VAD):

  Препарат	Способ применения
  винкристин	0,4 мг/день 1-4 дня в виде постоянной в/в инфузии
  адриамицин (доксорубицин)	9 мг/м²/день 1-4 дня в виде постоянной в/в инфузии
  дексаметазон	40 мг/день per os или в/в дни 1-4, 9-12, 17-20

  Программа M2 (VBMCP):

  Препарат	Способ применения
  винкристин	1,4 мг/м² в/в день 1-й
  кармустин (BCNU)	20 мг в/в день 1-й
  мелфалан	8 мг/м² per os дни 1-7
  циклофосфамид	400 мг/м² в/в 1-й день
  преднизолон	40 мг/м² per os дни 1-7

• Препараты α-интерферона обычно применяют во время фазы плато ремиссий, достигнутых химиотерапией. Это достоверно увеличивает продолжительность ремиссий.
• У больных молодого возраста при плохом прогнозе проводят высокодозную химиотерапию с последующей алло- и аутотрансплантацией красного костного мозга. Этот метод лечения увеличивает безрецидивную и общую выживаемость.

Симптоматическое лечение

Адекватная коррекция гиперкальциемии, использование анальгетиков, гемостатическая терапия, ортопедическая помощь.

Хирургическое лечение

Показано при солитарной миеломе, признаках сдавления жизненно важных органов.

Лучевая терапия

Показана как паллиативное лечение у ослабленных больных, при почечной недостаточности и резистентности опухоли к химиотерапии. Также возможно применение при локальных костных поражениях.

Литература

• Патологическая анатомия. Курс лекций. Под ред. В. В. Серова, М. А. Пальцева. — М.: Медицина, 1998
• Внутренние болезни. В двух томах. Под. ред. А. И. Мартынова, Н. А. Мухина, В. С. Моисеева. — ГЭОТАР-МЕД, 2001

См. также

• Гемобластозы
• Лейкозы
• Хронические лейкозы
• Хронические лимфоцитарные лейкозы
• Парапротеинемические лейкозы

Ссылки

• Образовательный видеоролик в помощь пациентам с множественной миеломой
• Множественная миелома, показательная анимация

Примечания

1. ↑ Munshi NC, Plasma cell disorders: an historical perspective. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2008:297
2. ↑ Raab MS, Podar K, Breitkreutz I. et al, Multiple myeloma. Lancet, 2009; 374: 324-39
3. ↑ Davies Faith E. Et al. The Combination of Cyclophosphamide, Velcade and Dexamethasone (CVD) Induces High Response Rates with Minimal Toxicity Compared to Velcade Alone (V) and Velcade Plus Dexame-thasone (VD). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2006 108: Abstract 3537
4. ↑ Palumbo A., et al., A phase 3 study to determine the efficacy and safety of Lenalidomide combined with melphalane and prednisone in patients = 65 years with newly diagnosed multiple myeloma (NDMM), EHA, 2010, abstract 0566
5. ↑ Glickman, M.H. and Ciechanover, A. The ubiquitin-proteasome proteolytic pathway: destruction for the sake of construction. // Physiol Rev. 2002; 82(2): 373
6. ↑ Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, et al. Extended follow-up of a phase 3 trial in relapsed multiple myeloma: Final time-to-event results of the APEX trial. Blood. 2007;110(10):3557-60
7. ↑ Stadtmauer E. et al., Lenalidomide in combination with dexamethasone as first relapse in comprison with its use as later salvage therapy in relapsed or refractory multiple myeloma, J of hematology, 2009, 82, 426—432
8. ↑ J.San Miguel et al., Longer duration of treatment and maintenance of best response with Lenalidomide Dexamethasone increases overall survival (OS) in patients with relapse/refractory multiple myeloma (RRMM), EHA, 2009, abstract 0949