Дистрофин

Дистрофин
Доступные структуры: 1DXX, 1EG3, 1EG4, 3UUN
Идентификаторы
Символ	DMD; BMD; CMD3B; DXS142; DXS164; DXS206; DXS230; DXS239; DXS268; DXS269; DXS270; DXS272;
Другие Идентификаторы	OMIM: 3000377 MGI: 94909 HomoloGene: 20856
Онтология гена Функция: • связывание дистрогликана • связывание актина • структурная составляющая цитоскелета • связывание белков • связывание ионов цинка • структурная составляющая мышц • связывание синтазы окисло азота Компонент клетки: • цитозоль • цитоскелет • поверхность клетки • ДАГ-комплекс • сарколемма • костамер • белковый комплекс Биологический процесс: • формирование мышц • скольжение нитей мышц • процесс биосинтеза пептидов
Ортологи
	Человек	Мышь
Entrez	1756	13405
Ensembl	ENSG00000198947	ENSMUSG00000045103
Uniprot	P11532	p11531
Refseq	NM_000109.3 (мРНК) NP_000100.2 (белок)	NM_007868.5 (мРНК) NP_031894.1 (белок)
Хромосомная локализация	Chr x: 3.14 - 33.36 Mb	Chr x: 82.95 - 85.21 Mb
Поиск по Pubmed	[1]	[2]

Дистрофин — это структурный стержневидный белок, содержащийся в цитоплазме. Является необходимой составляющей дистрофин-ассоциированного гликопротеинового комплекса (ДАГ-комплекса), который соединяет цитоскелет мышечных волокон с окружающим его внеклеточным матриксом. ДАГ-комплекс также известен как костамер. В костамере с дистрофином колокализируются многие мышечные белки, такие как α-дистробревин, синкойлин, синемин, саркогликан, дистрогликан, саркоспан.

Дистрофин состоит из 4 доменов, его молекулярная масса равна 427 кД^[1]. Ген дистрофина является одним из самых длинных в человеческом организме. Он состоит примерно из 2,5 млн пар нуклеотидов^[1] и занимает 0,07% от всего генома человека (2,220,223 оснований^[2]).

Строение

Молекула дистрофина состоит из 4 доменов и располагается на цитоплазматической поверхности мышечной сарколеммы. N-концевой домен контактирует с частями мышечных клеток, участвующими в мышечном сокращении. Затем идет основной домен, обеспечивающий гибкость молекулы. Он представлен последовательностями аминокислот, несколько раз меняющих направление, имеет структуру трехгранного стержня. Рядом с ним находится цистеин-богатый домен, в области которого формируются кальциевые каналы и осуществляется связь цитоскелета мышечного волокна с внеклеточным матриксом. С-концевая часть связана с другими белками мембраны и формирует дистрофин-протеиновый комплекс.

Роль дистрофина

• Поглощение энергии

При мышечном сокращении длина молекулы дистрофина меняется, ее складчатая структура выполняет функцию пружины. Этот механизм позволяет не подвергать мембраны миоцитов, структуры за их пределами, соединительные ткани, а также сухожилия избыточной механической нагрузке^[2].

• Регуляция некоторых процессов (например, поддержание уровня кальция, контроль над ростом мышц)^[2]
• Формирует структуру ДАГ-комплекса^[2].

Патологии

Было доказано, что дефицит дистрофина является одной из основных причин заболевания, известного как мышечная дистрофия. Мышечная дистрофия была описана в 1986 году, а сам белок дистрофин был открыт через год после этого Луисом М. Кункелем.

В нормальной ткани скелетной мышцы содержится лишь небольшое количество дистрофина (около 0,002% от основной массы белка мышцы), но его отсутствие или изменение приводит к развитию тяжелой и практически неизлечимой болезни мышечной дистрофии, в процессе которой наблюдается некроз мышечных волокон, а также прогрессирующая мышечная слабость и утомляемость, что может приводить к инвалидности и даже летальному исходу.

Различают две основные формы мышечной дистрофии в зависимости от влияния изменений на функционирование рамки считывания РНК. Если изменения захватывают участки дистрофина, не имеющие критического значения, функция белка может быть частично сохранена. В этом случае рамка считывания продолжает работать, но синтезируемый дистрофин может быть короче или длиннее нормальной молекулы, что приводит к развитию мышечной дистрофии Беккера. Однако, если мутация приводит к сдвигу рамки считывания вследствие повреждения одной или двух пар оснований, её функционирование нарушается. Это приводит к изменению правильной аминокислотной последовательности белка. Неполная молекула дистрофина не может выполнять функции этого белка, она разрушается, что приводит к развитию мышечной дистрофии Дюшенна. В этих случаях дистрофин у больных вообще не образуется.

Основные направления в разработке методов лечения МД

На 2012 год не существует методов полного излечения от мышечной дистрофии. Современные медицинские исследования позволяют говорить лишь о замедлении скорости прогрессирования мышечной дистрофии Дюшенна, при котором течение заболевания становится похожим на мышечную дистрофию Беккера.

Научные исследования базируются на следующих основных подходах к лечению МД:

• Пропуск экзонов^[3]
• Замещение дистрофина атрофином;
• Использование стероидных препаратов;
• Регенерация мышц с использованием стволовых клеток

Одна из самых перспективных методик основывается на пропуске экзонов путем введения АОНов, которые, присоединяясь к нужным экзонам в гене, “маскируют” нужные экзоны. В результате такое замещение приводит к тому, что ген считывается без “замаскированных” экзонов и синтезируется менее дефектная форма дистрофина, которая может выполнять функции не мутировавшего дистрофина^[3].

Примечания

1. ↑ ^{1 2} «Англо-русский толковый словарь генетических терминов». Арефьев В.А., Лисовенко Л.А., Москва: Изд-во ВНИРО, 1995 год
2. ↑ ^{1 2 3 4} Gunter Scheuerbrandt, доклад "Достижения в изучении методов лечения мышечной дистрофии Дюшенна"
3. ↑ ^{1 2} сайт благотворительной организации "Muscular Dystrophy Campaign"

Источники

• Gunter Scheuerbrandt, доклад "Достижения в изучении методов лечения мышечной дистрофии Дюшенна"
• сайт благотворительной организации "Muscular Dystrophy Campaign"
• "Медицинская генетика", Горбунова В. Н., учебник для студентов медицинских вузов и слушателей последипломного образования (ссылка на pdf файл)
• журнал "Биология" #36 за 2001 год, Афонькин С. Ю., статья "Человек и его здоровье"
• «Англо-русский толковый словарь генетических терминов». Арефьев В.А., Лисовенко Л.А., Москва: Изд-во ВНИРО, 1995 год
• "Дилатационная кардиомиопатия: генетические и молекулярные аспекты развития заболевания", Д.В. Рябенко, Национальный научный центр «Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, г. Киев

См. также

• Дистробревин
• Синкоилин
• Синемин
• Саркогликан
• Дистрогликан
• Саркоспан